Obat asam nukleat kecil dari laboratorium menuju klinis masih perlu melewati berbagai tantangan dalam proses industrialisasi

Tanya AI · Apa saja tantangan dalam pengendalian impuritas pada industri obat oligonukleotida kecil?

“Laporan Harian STAR Market” 17 Maret (wartawan Shi Shiyun) “Pada tahun 2025, kejadian di mana Teriparatide dari Eli Lilly (penjualan sebesar 36,5 miliar dolar AS) naik menjadi ‘raja obat’ global sudah diketahui semua orang, kapan pun keberuntungan berpihak, itu juga bisa berbalik ke obat oligonukleotida kecil kita.” Seorang pejabat dari perusahaan farmasi baru-baru ini tersenyum dan berkata kepada wartawan Laporan Harian STAR Market.

Saat ini, obat oligonukleotida kecil yang paling laris di seluruh dunia baru saja masuk ke dalam ‘klub 2 miliar dolar AS’, dan untuk mencapai skala lebih dari 10 miliar dolar AS tentu masih jauh.

Melihat kembali perjalanan pengembangan obat oligonukleotida kecil, prosesnya sejak awal bukanlah jalan yang mulus. Sejak para peneliti pertama kali mengusulkan konsep antisense nucleic acid pada tahun 1970-an, hingga dua dekade kemudian, obat ASO pertama di dunia baru disetujui dan diluncurkan ke pasar. Saat itu, tampaknya mereka akan mendapatkan manfaat dari Nobel (dua ilmuwan dianugerahi Nobel karena pertama kali mengungkap mekanisme RNA interference dalam cacing), namun sekitar tahun 2010, karena masalah pengantaran dan stabilitas, perkembangan obat ini menurun. Baru pada 2014, terobosan teknologi pengantaran GalNAc (N-Acetylgalactosamine) membuka kembali jalan komersialisasi.

“Setelah bertahun-tahun pengalaman industri, sampai saat ini, berapa kilogram kapasitas produksi terbesar untuk satu batch obat oligonukleotida kecil? Setelah melalui proses pemurnian multi-langkah, tingkat kemurnian produk dapat dipastikan stabil di atas 90%, pada tingkat apa? Melihat tren industri saat ini, dalam 3-5 tahun ke depan, perkiraan harga obat oligonukleotida kecil akan turun ke kisaran berapa?” Ketika Zhang Peizhuo, Ketua dan Kepala Ilmuwan di Jima Genetics, mengajukan pertanyaan ini dalam Konferensi Industri Biologi BIOCHINA2026 (ke-11) yang baru saja berlangsung, tempat duduk penuh sesak, tetapi jawaban yang diberikan sangat terbatas.

Zhang Peizhuo menyadari bahwa bukan karena orang tidak mau menjawab, melainkan karena pengembangan dan industrialisasi obat oligonukleotida kecil saat ini memang menghadapi banyak tantangan yang sulit diungkapkan secara singkat.

▌Di mana jalan keluar untuk mengatasi tantangan ini

Data menunjukkan bahwa obat oligonukleotida kecil, atau disebut juga obat oligonukleotida antisense, adalah rantai pendek nucleic acid yang terdiri dari sekitar puluhan hingga ratusan nukleotida yang disambung. Mekanisme kerjanya adalah: urutan nukleotida tertentu bekerja pada mRNA, melalui gene silencing untuk menekan ekspresi protein target, sehingga mencapai efek pengobatan penyakit.

Secara sempit, obat oligonukleotida kecil merujuk pada siRNA (small interfering RNA), secara luas juga mencakup ASO (antisense oligonucleotide), miRNA (microRNA), saRNA (small activating RNA), mRNA, RNA aptamer, dan lain-lain. Saat ini, dua kategori utama obat oligonukleotida kecil adalah siRNA dan ASO.

Dibandingkan dengan obat molekul kecil dan antibodi, obat oligonukleotida kecil memiliki keunggulan berupa tingkat spesifisitas dan efisiensi tinggi, siklus pengembangan yang singkat, keberhasilan dalam formulasi, resistensi yang rendah, dan efek jangka panjang. Dengan keunggulan ini, obat oligonukleotida kecil berpotensi menjadi jenis obat ketiga terbesar setelah molekul kecil dan antibodi.

Hingga saat ini, obat oligonukleotida kecil telah menunjukkan kemampuannya dalam menggantikan terapi yang ada dan mengisi kekosongan indikasi di berbagai bidang. Secara global, lebih dari 20 obat oligonukleotida kecil telah disetujui dan diluncurkan, didominasi oleh tiga raksasa: Alnylam, Ionis, dan Sarepta. Indikasi utama adalah penyakit langka genetik, serta mencakup penyakit mata dan kardiovaskular. Sampai saat ini, belum ada satu pun obat oligonukleotida kecil buatan domestik yang disetujui dan diluncurkan.

“Di dalam negeri, semua orang sedang berusaha keras, termasuk ReboBio (06938.HK), BoWang Pharmaceutical, YueKang Pharmaceutical, ShengNuo Medicine (02257.HK), TengShengBoYao (02137.HK), dan lain-lain, dan mereka sangat ‘berani’,** langsung masuk ke jalur penyakit besar seperti penyakit kardiovaskular dan hepatitis B, sementara raksasa yang sudah disetujui awalnya mulai dari penyakit langka**,” ujar salah satu pejabat perusahaan dalam survei lapangan terbaru dari wartawan Laporan Harian STAR Market.

“Namun, untuk bisa melampaui pesaing secara cepat, bukanlah hal yang instan. Misalnya, dalam hal industrialisasi obat oligonukleotida kecil, pengendalian impuritas selama proses skala besar adalah tantangan utama. Secara spesifik, impuritas yang terbentuk selama sintesis akan terus menumpuk seiring bertambahnya langkah sintesis, dan impuritas ini sangat mirip dengan struktur produk utama, sehingga sulit dipisahkan dengan metode konvensional. Hal ini tidak hanya mempengaruhi kemurnian produk, tetapi juga berpotensi menimbulkan risiko keamanan,” tambah pejabat perusahaan tersebut.

Dibandingkan dengan obat molekul kecil kimia, struktur obat oligonukleotida kecil jauh lebih kompleks, dengan berbagai jenis impuritas. Ditambah lagi, metode pemurnian dan analisisnya terbatas, dan proses sintesisnya memiliki karakteristik khusus. Saat ini, kebanyakan obat oligonukleotida kecil menggunakan metode sintesis solid-phase phosphoramidite, yang rumit dan memerlukan banyak siklus, serta setiap langkah reaksi harus dikontrol secara ketat suhu, pH, dan rasio reagen.

Dengarkan pendapat Dong HuiFang, Kepala Pusat R&D dan Produksi Obat Molekul Besar di Boteng, bahwa dalam proses transisi dari penelitian laboratorium menuju industrialisasi obat oligonukleotida kecil, tantangan terbesar terletak pada skala proses. Masalah utama meliputi pembangunan sistem pengendalian kualitas menyeluruh, pengembangan dan validasi metode analisis, serta pelarutan impuritas baru.

Dong HuiFang juga menyatakan bahwa obat oligonukleotida kecil perlu menggunakan modifikasi kimia untuk meningkatkan ketahanan terhadap enzim nuklease, namun, penambahan modifikasi ganda akan secara signifikan meningkatkan kompleksitas proses sintesis dan kesulitan produksi, serta menghasilkan lebih banyak impuritas terkait, yang akan membawa tantangan lebih berat dalam pengembangan proses dan studi kualitas di tahap awal.

Pada Februari tahun ini, Pusat Pengawasan Obat dan Makanan Nasional merilis Pedoman Teknis Penelitian Farmasi untuk Obat Oligonukleotida Sintetik Kimia (Obat Baru) (Percobaan), yang secara tegas menyatakan bahwa impuritas terkait oligonukleotida dapat diterima dengan batas laporan 0,2%, jauh lebih tinggi dari batas laporan konvensional untuk obat molekul kecil.

Chairman Xian Yuan, Wan JinQiao, menegaskan bahwa pedoman tersebut secara pertama kali memberikan panduan teknis dan persyaratan yang cukup jelas untuk pengembangan obat oligonukleotida kecil, membuka ‘jalan terakhir’ dari laboratorium ke klinik, dan perusahaan harus mempelajarinya dengan cermat.

“Selain memenuhi persyaratan kualitas dan regulasi pendaftaran, perusahaan juga harus fokus pada efisiensi pengembangan dan pengendalian biaya, terutama dalam hal optimisasi proses, karena ini akan langsung mempengaruhi kemajuan pengembangan klinis dan biaya akhir obat. Perencanaan awal yang matang sangat diperlukan. Sebab, proses optimalisasi lengkap biasanya memakan waktu satu hingga tiga tahun atau bahkan lebih. Jika menunggu sampai tahap akhir, tantangannya akan jauh lebih besar,” ujar Wan JinQiao.

Selain itu, Huang Yi, General Manager Divisi Inovasi di GuoWei Pharmaceutical, mengingatkan bahwa untuk obat oligonukleotida kecil, selain menyesuaikan strategi CMC (Kimia, Produksi, dan Pengendalian Mutu) sesuai indikasi klinis yang berbeda, jalur pemberian juga akan mempengaruhi desain CMC secara langsung. Misalnya, inhalasi harus memperhatikan iritasi dan kompatibilitas bahan pelengkap terhadap saluran pernapasan, sedangkan injeksi subkutan dan intravena harus mempertimbangkan stabilitas dan bioavailabilitas obat. Selain itu, kelompok pasien dengan kondisi ‘tiga tinggi’ (hipertensi, hiperglikemia, dan hiperlipidemia) yang lebih sensitif terhadap efek samping obat, menuntut perusahaan memperkuat pengendalian mutu yang spesifik dalam kerja CMC.

Wang Sheng, Wakil Direktur Utama Lisi Technology, memberikan gambaran yang lebih ‘menggairahkan’ tentang masa depan industrialisasi obat oligonukleotida kecil, dan berpendapat bahwa, kunci utama untuk industrialisasi obat oligonukleotida kecil adalah membangun platform industri standar, seluruh proses produksi harus didukung oleh perangkat lunak industri standar, dengan tujuan ‘produksi satu klik’, bukan bergantung pada satu vendor atau perangkat tertentu, sehingga mengurangi risiko dan menjadikan industrialisasi sebagai proyek sistematis.